Paul Wesley wurde als Paul Thomas Wasilewski in New Brunswick (New Jersey) geboren und ist in Marlboro aufgewachsen. Seine Eltern Agnieszka und Thomas Wasilewski sind polnischer Abstammung. Bis zum Alter von 16 Jahren verbrachte er jährlich vier Monate des Jahres in Polen, so dass er neben englisch auch fließend polnisch spricht. Er hat eine ältere Schwester, Monika, und zwei jüngere Schwestern, Julia und Leah. Nach seinem Highschool-Abschluss hat er das Rutgers College besucht, brach es aber nach einem Semester ab, um seine Schauspielkarriere zu verfolgen.
Sein Schauspieldebüt machte er unter dem Namen Paul Wasilewski in einer Gastrolle der Serie "Another World". Erst im Jahr 2005 änderte er seinen Namen in Paul Wesley. Noch während seiner Junior Highschool im Jahr 1999 hat er die Rolle von Max Nickerson in der Seifenoper "Guiding Light" (dt. „Springfield Story“) gespielt und wurde für seine Darstellung für den YoungStar Award nominiert. Kurz darauf war er als Luke Cates in der kurzlebigen Horror-Serie "Wolf Lake" zu sehen, die für zwei Emmys nominiert war. Zwischen 2002 und 2005 hat er in wiederkehrenden Rollen zum einen in dem Musik-Drama "American Dreams" als Tommy DeFelice mitgewirkt und ebenso als Tommy Callahan im Jahr 2004 in der erfolgreichen Dramaserie Everwood. Nwun Episoden lang mimte er Amy Abotts Drogendealer und Freund. Ansonsten spielte Wesley zahlreiche Gastrollen in TV-Serien, wie "8 Simple Rules" (2003) oder "The OC" (2003), sowie Rollen in einigen TV-Spielfilmen.
2005 hatte er seine erste nennenswerte Kinorolle in der Komödie "Roll Bounce“ und die erste Hauptrolle spielt er in dem TV-Spielfilm "Gefallene Engel" (orig. Fallen, 2006) - auf den vier weitere Episoden als Mini-Serie folgen. Daneben konnte man ihn bis 2008 immer wieder in weiteren Gastrollen vieler erfolgreichen Serien wie "Law & Order: Special Victims Unit" (2005) oder "Cold Case" (2008), sowie in der kurzlebigen Serie "Cane" (2007) sehen.
Weitere nenenswerte Kinofilme mit Wesley in der Hauptrolle sind „Killer Movie“ (2008), „Elsewhere“ (2009) und auch „Beneath the Blue“ (2010). Im Jahr 2008 spielt er PFC Logan Atwater in der Dramaserie "Army Wives" in einer wiederkehren Rolle und 2009 kann er eine die Rolle des Stephen in dem TV-Hit 24 ergattern.
Seitdem ist er zum internationalen Star aufgestiegen. Er spielt in der Mystery-Serie "The Vampire Diaries" die Rolle von Stefan Salvatore, einen der Vampirbrüder und Freund von Elena Gilbert.
Paul Wesley ist mit Schauspielkollegin Torrey DeVito liiert, die er bei den Dreharbeiten zu dem gemeinsamen Film "Killer Movie" (2008) kennenlernte. In seiner Freizeit spielt er gerne Eishockey und geht gern Snowboarden. Außerdem ist er daran interessiert als Regisseur und Autor tätig zu werden.
